Le Prix de Thèse SFSM 2025 récompense Isaure Sergent pour ses travaux sur Apport de la Spectrométrie de Mobilité Ionique au Décodage de Polymères Numériques. Ces travaux ont été menés à Aix Marseille Université, sous la direction de Laurence Charles (ICR, Institut de Chimie Radicalaire, UMR AMU-CNRS 7273).
Résumé des travaux:
Cette thèse avait pour objectif d’accélérer le processus de lecture de polymères numériques (ou digitaux), récemment proposés comme une alternative aux média traditionnels pour le stockage de données froides. Dans ces polymères synthétiques, une séquence contrôlée de comonomères utilisés comme les lettres d’un alphabet permet d’écrire des informations qui peuvent être lues par séquençage MS/MS. A ce jour, les poly(phosphodiester)s (PPDEs) sont les polymères les plus prometteurs pour le stockage massif de données à l’échelle moléculaire. La structure à blocs de ces PPDEs a été conçue pour faciliter la lecture de chaines dont la taille dépasse les limites analytiques de la MS/MS. En plaçant des espaceurs clivables toutes les huit unités, de longues chaines peuvent être déconstruites en blocs plus courts, donc séquençables. Un système de marquage des blocs basé sur la masse permet de retrouver leur position initiale dans la chaine. Cette architecture implique une méthodologie de lecture multi-étape avec une première activation (MS²) pour libérer les blocs et autant d’expériences MS3 que de blocs à séquencer. Ce processus de lecture permet le décodage sans erreur des informations mais reste peu efficace pour des analyses à haut débit.
Pour accélérer le décodage de ces polymères digitaux, la stratégie élaborée dans ces travaux de thèse a consisté à transformer cette procédure multi-étape en une seule expérience où les blocs libérés de la chaine initiale sont séquencés en ligne grâce à une séparation par mobilité ioniqueavant leur injection dans la cellule de collision. Le rôle principal des polymères digitaux étant d’être lus, leurs éléments structuraux peuvent être adaptés aux exigences de la lecture. Dans ce contexte, l’idée a été d’exploiter les marqueurs de position pour modifier la conformation des blocs et ainsi assurer la séparation IMS indispensable au séquençage en série. Les propriétés conformationnelles pouvant être modélisées, une approche prédictive des sections efficaces de collision (CCS) par calculs théoriques a été adoptée pour éviter une démarche couteuse d’essai-erreur. Pour ce faire, la fiabilité des calculs devait être préalablement validée par comparaison avec des données expérimentales dont la robustesse reposait exclusivement sur la qualité de la calibration de l’instrument TWIMS utilisé, procédure d’étalonnage d’autant plus complexe que les analytes étudiés sont des polyanions. Ce premier verrou a été levé avec la mise en œuvre, en mode négatif, du logiciel IMSCal et l’utilisation de composés modèles a permis d’établir un protocole de simulation optimal. L’étude détaillée du comportement IMS d’une chimiothèque de PPDEs a montré la faisabilité du séquençage en série et un outil de composition des messages a été élaboré. Cependant, la nature des informations décodables reste limitée car la composition comonomérique des blocs influence également leur CCS. Pour répondre au besoin de marqueurs supplémentaires, l’approche prédictive a été mise en œuvre pour la conception denouvelles structures. A cet effet, les réactifs utilisés en synthèse pour introduire les marqueurs ont pu être exploités comme modèles simplifiés des blocs, permettant une réduction significative du coût et de la complexité des calculs. La combinaison d’expériences IMS et MS/MS avec la modélisation moléculaire a également permis de rationaliser l’influence de l’état de charge des blocs sur leur comportement dissociatif, phénomène révélé au cours de ces travaux de thèse